La storia segue Lucky Luke, solitario cowboy del Far West, che si ritrova a dover aiutare Louise, una ragazza di diciotto anni tanto imprevedibile quanto determinata, alla ricerca della madre misteriosamente scomparsa. Il loro viaggio attraverso l’Ovest li porterà ad affrontare duelli, inseguimenti e alleanze inattese con personaggi iconici come i Dalton, Billy the Kid e Calamity Jane. Sullo sfondo, però, si nasconde un complotto più grande, capace di cambiare il corso della storia americana.